알츠하이머병은 뇌가 자신의 기억을 지우게 할 수 있습니다

이 파괴가 어떻게 시작되는지는 훨씬 덜 확실합니다. 한 가지 중요한 설명은 뇌에 축적되어 뉴런을 손상시킬 수 있는 단백질 조각인 아밀로이드 베타에 초점을 맞추고 있습니다. 그러나 과학자들은 또한 알츠하이머병을 타우 단백질, 리소좀, 만성 염증, 소교세포라고 불리는 면역 세포 및 추가적인 생물학적 과정을 포함한 많은 다른 요인들과 연관시켰습니다.

두 가지 주요 이론 사이의 가능한 연결

이제 연구자들은 알츠하이머병이 어떻게 진행되는지에 대한 가장 두드러진 두 가지 아이디어를 연결하는 방법을 찾았다고 믿습니다. 에 발표된 연구에서 국립과학원(National Academy of Sciences)의 간행물과학자들은 아밀로이드 베타와 염증이 동일한 분자 경로를 통해 작용할 수 있다는 새로운 증거를 보고합니다. 둘 다 뇌 세포가 통신할 수 있게 하는 접촉점인 시냅스를 닫을 때 뉴런에 신호를 보내는 특정 수용체에 수렴하는 것으로 보입니다.

이번 연구는 Wu Tsai 신경과학 연구소 소속 SAP 계열 교수인 Carla Schatz와 Schatz 연구실의 연구 과학자인 제1저자 Barbara Brough가 주도했습니다. 이 작업은 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환의 기본 생물학을 재검토하는 데 초점을 맞춘 프로그램인 뇌 탄력성을 위한 Knight Initiative의 Catalyst Award에서 부분적으로 지원되었습니다.

시냅스 가지치기 수용체의 역할

이번 연구의 핵심 구성 요소는 LilrB2라는 수용체와 관련된 초기 연구를 기반으로 합니다. Schatz는 수년간 이 분자를 연구해 왔습니다. 2006년에 그와 그의 동료들은 쥐 버전의 LilrB2가 성인기의 뇌 발달 및 학습 과정의 정상적인 과정인 시냅스 가지치기에 필수적인 역할을 한다는 사실을 발견했습니다.

이후의 발견은 이 동일한 수용체를 알츠하이머병과 연관시켰습니다. 2013년에 Schatz 팀은 아밀로이드 베타가 LilrB2에 결합할 수 있음을 보여주었습니다. 이런 일이 발생하면 뉴런이 활성화되어 시냅스를 제거합니다. 중요한 것은 실험에서 알츠하이머병 모델에서 수용체를 삭제하면 생쥐의 기억 상실을 유전적으로 보호한다는 사실도 밝혀졌습니다.

염증과 보체 연쇄반응

두 번째 주요 연구 라인에서는 보체 폭포(complement cascade)로 알려진 면역 과정을 조사했습니다. 건강한 상태에서 이 시스템은 신체가 바이러스, 박테리아 및 손상된 세포를 제거하는 데 도움이 되는 분자를 방출합니다.

그러나 염증은 알츠하이머병의 잘 알려진 위험 요소입니다. 최근 연구에서는 보체 캐스케이드가 과도한 시냅스 가지치기 및 신경 장애와 연관되어 있음이 밝혀졌습니다. 이러한 발견으로 인해 Schatz는 염증과 관련된 분자가 아밀로이드 베타와 동일한 방식으로 LilRB2와 상호 작용할 수 있는지 의문을 제기하게 되었습니다.

새로운 가설 테스트

이 가능성을 탐구하기 위해 연구팀은 보체 캐스케이드 분자를 조사하여 LilrB2 수용체에 결합할 수 있는지 확인했습니다. 단 하나의 분자만이 계산서에 적합합니다. 단백질 단편 C4d는 매우 강력하게 연관되어 있어 시냅스 손실에 직접적으로 기여할 수 있는 가능성을 제기했습니다.

그런 다음 연구자들은 이 아이디어를 살아있는 동물을 대상으로 테스트했습니다. 그들은 효과를 보기 위해 건강한 쥐의 뇌에 C4d를 주입했습니다. “보라, 그것은 뉴런에서 시냅스를 제거했다”고 Schatz는 말했다. 이전에 기능이 없다고 생각했던 분자 연구자에게는 매우 놀라운 일이었다.

기억 상실의 일반적인 경로

종합하면, 이번 연구 결과는 아밀로이드 베타와 염증 모두 동일한 생물학적 메커니즘을 통해 시냅스 손실을 유발할 수 있음을 시사합니다. 이는 과학자들이 알츠하이머병이 기억력을 손상시키는 방식을 재고해야 할 가능성을 제기합니다.

Schatz는 “염증으로 인한 시냅스 손실을 초래하는 일련의 분자와 경로가 아마도 마땅한 관심을 받지 못했을 것”이라고 말했습니다.

적극적 참가자로서의 뉴런

이번 결과는 또한 알츠하이머 연구에 대한 널리 알려진 믿음에 도전하고 있습니다. 많은 과학자들은 뇌의 면역 세포인 신경교세포가 질병의 시냅스를 제거하는 일을 주로 담당한다고 믿습니다. 이 연구는 뉴런 자체가 보다 직접적인 역할을 한다는 것을 시사합니다.

Schatz는 “뉴런은 무고한 방관자가 아닙니다. “그들은 적극적으로 참여하는 사람들입니다.”

알츠하이머 치료에 대한 시사점

이러한 통찰력은 향후 치료에 중요한 영향을 미칠 수 있습니다. 현재 FDA가 승인한 유일한 알츠하이머 치료법은 뇌의 아밀로이드 플라크를 파괴하는 것을 목표로 합니다. Schatz에 따르면 이러한 약물은 제한된 이점과 상당한 위험을 초래했습니다.

Schatz는 “아밀로이드 플라크를 제거하는 것은 그다지 효과가 없었으며 두통, 뇌출혈 등 많은 부작용이 있었습니다”라고 말했습니다. “그리고 그들이 일을 잘했다고 해도 문제의 일부만 해결했을 뿐입니다.”

보다 효과적인 접근법에는 시냅스 제거를 직접 조절하는 LilrB2와 같은 수용체를 표적으로 삼는 것이 포함될 수 있습니다. 시냅스를 보호함으로써 기억을 보존하는 것이 가능할 수도 있다고 Schatz는 말했습니다.

연구 저자 및 보조금

이 연구는 스탠포드 대학교 생물학과, 스탠포드 의과대학 신경생물학과 및 Bio-X의 Barbara Brott, Aram Raisi, Monique Mendes, Caroline Backus, Jolie Huang 및 Carla Schatz가 저술했습니다. 스탠포드 분자 및 세포 생리학과의 Christina Mitcheva; 캘리포니아 공과대학(California Institute of Technology)의 Jost Vielmetter입니다.

국립 보건원(1R01AG065206 및 1R01EY02858), Sapp Family Foundation, Champalimaud 재단, Harold and Leila Y. Mathers 자선 재단, Ruth K. 자금 지원은 Broad Biomedical Research Foundation의 뇌 회복력을 위한 Phil and Penny Knight 이니셔티브와 Stanford University의 Wu Tsai 신경과학 연구소에서 이루어졌습니다. 인간 알츠하이머병 조직 샘플은 NIH(P01AG019724 및 P50AG023501), 전두측두엽 치매 연구 컨소시엄 및 Tau 컨소시엄으로부터 자금을 지원받는 샌프란시스코 캘리포니아 대학의 신경퇴행성 질환 뇌 은행에서 제공되었습니다.